Deleções do DNA Mitocondrial no Envelhecimento: Efeito da Disfunção na Fosforilação Oxida tiva

Resumo

Vários estudos descreveram o acúmulo de uma deleção do DNA mitocondrial (DNAmt), denominada de deleção comum, em tecidos pós-mitóticos durante o processo de envelhecimento. Esses achados levaram A hipótese de que radicais livres, gerados dentro da mitocandria, poderiam lesar o DNAmt durante a vida normal. Acredita-se que um defeito no funciomento da cadeia respirat6ra, decorrente da lesão do DNAmt, levaria a um aumento na produção de radicais livres, que por sua vez, lesariam o DNAmt, criando um ciclo vicioso é um fator importante no acúmulo de deleções do DNAmt, pacientes com deficiência da função oxidativa (independente do defeito primário) deveriam apresentar um acúmulo acelerado de deleções do DNAmt. Nós testamos esta hipótese através de três analises: (a) comparação dos níveis de deleção comum em controles normais e pacientes com doenças mitocondriais geneticamente caracterizadas e associadas com uma mutação do DNAmt; (b) análise da cosegregação da deleção comum (associada com o envelhecimento) com uma mutação de ponto patogênica do DNAmt; e (c) detecção de deleções múltiplas do DNAmt através de PCR (polymerase chain reaction) longo em controles e pacientes com doenças mitocondriais. Observamos uma correlação positiva entre a idade e MN/6s de deleção comum em controles (r = 0,80) e pacientes (r = 0,69). As inclinações das curvas eram semelhantes, sugerindo que a taxa de acúmulo da deleção comum associada com a idade era a mesma em ambos os grupos. Não conseguimos observar a co-segregação das moléculas de DNAmt contendo a mutação de ponto com a deleção comum e nem aumento no número de deleções em pacientes. Nossos resultados não suportam a hipótese de que o ciclo vicioso (lesão do DNAmt afeta a função da cadeia respiratória, levando a uma maior produção de radicais livres que, por sua vez, provocaria mais lesão do DNAmt) é um fator importante no acúmulo de deleções do DNAmt no processo de envelhecimento.