As mutações do gene phox2b e sua relação com a síndrome da hipoventilação central congênita
DOI:
https://doi.org/10.34024/rnc.2024.v32.15971Palavras-chave:
Síndrome da hipoventilação central congênita, Estresse oxidativo, Phox2bResumo
Introdução. A síndrome da hipoventilação central congênita (SHCC), está relacionada com diferentes mutações no gene phox2b, localizado no cromossomo 4p12, caracterizada pela dificuldade ou ausência na resposta ventilatória à hipercapnia (elevação na PCO2) e à hipóxia, que principalmente durante o sono, podem causar hipoventilação alveolar grave e apneias centrais. Objetivo. Investigar as mutações do gene phox2b, e a relação do estresse oxidativo com a síndrome. Método. Pesquisa bibliográfica pelo PubMed - NCBI num período de onze anos em inglês e francês, utilizando como palavras-chaves “síndrome de hipoventilação central congênita”, “estresse oxidativo” e “phox2b”. Resultados. Com o avanço no entendimento da doença, identificaram que seus portadores podem apresentar dois tipos de mutação: mutação de expansão de repetição de polialanina (PARM) e mutação de repetição não polialanina (NPARM). Constatou-se também, que cada tipo de mutação está associado a um fenótipo, sendo a NPARM relacionada a um fenótipo mais grave, onde os pacientes podem manifestar também a doença de Hirschsprung (HSCR) ou tumor benigno no mediastino. Com relação ao estresse oxidativo, foi observado um aumento de espécies reativas de oxigênio em pacientes com a síndrome, uma vez que este mobiliza vias de sinalização pró-apoptótica intracelulares degenerando alguns neurônios envolvidos na respiração, dentre eles, os que expressam phox2b. Conclusão. Esta revisão analisa as mutações do gene phox2b na SHCC e a relação do aumento de espécies reativas de oxigênio para o desenvolvimento da doença.
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Referências
Wu J, Cappeli P, Bouvier J, Goulding M, Arber S, Fortin G. A V0 core neuronal circuit for inspiration. Nat Commun 2017;8:1-12. https://doi.org/10.1038/s41467-017-00589-2
Wang S, Shi Y, Shu S, Guyenet PG, Bayliss DA. Phox2b-Expressing Retrotrapezoid Neurons Are Intrinsically Responsive to H+ and CO2. J Neurosci 2013;33:7756-61. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.5550-12.2013
Ruffault P-L, D’Autreaux F, Hayes, Nomaksteinsky M, Autran S, Fujiyama T, et al. The retrotrapezoid nucleus neurons expressing Atoh1 and Phox2b are essential for the respiratory response to CO2. eLife 2015;4:1-25. https://doi.org/10.7554/eLife.07051
Abbott SBG, Stornetta RL, Coates MB, Guyenet PG. Phox2b-Expressing Neurons of the Parafacial Region Regulate Breathing Rate, Inspiration, and Expiration in Conscious Rats. J Neurosci 2011;31:16410-22. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3280-11.2011
Onimaru H, Ikeda K, Kawakami K. Postsynaptic mechanisms of CO2 responses in parafacial respiratory neurons of newborn rats. J Physiol 2012;590:1615-24. https://doi.org/10.1113/jphysiol.2011.222687
Sandoval RL, Zaconeta CM, Margotto PR, Cardoso MTO, França EMS, Medina CTN, et al. Síndrome de hipoventilação central congênita associada à doença de Hirschsprung: relato de caso e revisão de literatura. Rev Paul Ped 2016;34:374-8. https://doi.org/10.1016/j.rpped.2015.10.009
Weese-Mayer DE, Berry-Kravis EM, Ceccherini I, Keens TG, Loghmanee DA, Trang HTT. Édition française de la Déclaration officielle de politique clinique de l’American Thoracic Society (ATS) sur le syndrome d’hypoventilation alvéolaire centrale congénitale. Bases génétiques, diagnostic et prise en charge. Rev Mal Resp 2013;30:706-33. https://doi.org/10.1016/j.rmr.2013.03.007
Trang H, Bourgeois P, Cheliout-Heraut F. Neurocognition in Congenital Central Hypoventilation Syndrome: influence of genotype and ventilation method. Orphanet J Rare Dis 2020;15:1-9. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01601-7
Bittencourt LRA, Pedrazzoli M, Yagihara F, Luz GP, Garbuio S, Moreira GA, et al. Late-onset, insidious course and invasive treatment of congenital central hypoventilation syndrome in a case with the Phox2B mutation: case report. Sleep Breath 2011;16:951-5. https://doi.org/10.1007/s11325-011-0614-x
Bachetti T, Duca MD, Monica MD, Grappone L, Scarano G, Ceccherini I. Recurrence of CCHS associated PHOX2B poly-alanine expansion mutation due to maternal mosaicism. Ped Pulmonol 2013;49:45-7. https://doi.org/10.1002/ppul.22790
Bygarski E, Paterson M, Lemire EG. Extreme intra-familial variability of congenital central hypoventilation syndrome: a case series. J Med Case Rep 2013;7:1-5. https://doi.org/10.1186/1752-1947-7-117
Ramanantsoa N, Hirsch MR, Thoby-Brisson M, Dubreuil V, Bouvier J, Ruffault PL, et al. Breathing without CO2 Chemosensitivity in Conditional Phox2b Mutants. J Neurosci 2011;31:12880-8. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.1721-11.2011
Magalhães J, Madureira N, Medeiros R, Fernandes PC, Oufadem M, Amiel J, et al. Late-onset congenital central hypoventilation syndrome and a rare PHOX2B gene mutation. Sleep Breath 2014;19:55-60. https://doi.org/10.1007/s11325-014-0996-7
Trang H, Samuels M, Ceccherini I, Frerick M, Garcia-Teresa MA, Peters J, et al. Guidelines for diagnosis and management of congenital central hypoventilation syndrome. Orphanet J Rare Dis 2020;15:1-21. https://doi.org/10.1186/s13023-020-01460-2
Shimokaze T, Sasaki A, Meguro T, Hasegawa H, Hiraku Y, Yoshikawa T, et al. Genotype–phenotype relationship in Japanese patients with congenital central hypoventilation syndrome. J Hum Genet 2015;60:473-7. https://doi.org/10.1038/jhg.2015.65
Binmanee A, Alfadhel A, Alzamil N, Albanyan S, Alammar M. Congenital Central Hypoventilation Syndrome Presenting with Seizures. Cureus 2020;12:1-6. https://doi.org/10.7759/cureus.6680
Bachetti T, Bagnasco S, Piumelli R, Palmieri A, Ceccherini I. A Common 3′UTR Variant of the PHOX2B Gene Is Associated With Infant Life-Threatening and Sudden Death Events in the Italian Population. Front Neurol 2021;12:1-9. https://doi.org/10.3389/fneur.2021.642735
Lascio S. D, Belperio D, Benfante R, Fornasari D. Alanine Expansions Associated with Congenital Central Hypoventilation Syndrome Impair PHOX2B Homeodomain-mediated Dimerization and Nuclear Import. J Biol Chem 2016;291:13375-93. https://doi.org/10.1074/jbc.M115.679027
Fu C, Shi L, Wei Z, Yu H, Hao Y, Tian Y, et al. Activation of Phox2b-Expressing Neurons in the Nucleus Tractus Solitarii Drives Breathing in Mice. J Neurosci 2019;39:2837-46. https://doi.org/10.1523/JNEUROSCI.2048-18.2018
Kasi AS, Jurgensen TJ, Yen S, Jun SS, Keens TG, Perez IA. Three-Generation Family With Congenital Central Hypoventilation Syndrome and Novel PHOX2B Gene Non-Polyalanine Repeat Mutation. J Clin Sleep Med 2017;13:925-7. https://doi.org/10.5664/jcsm.6670
Pirone L, Caldinelli L, Di Lascio S, Di Girolamo R, Di Gaetano S, Fornasari D, et al. Molecular insights into the role of the polyalanine region in mediating PHOX 2B aggregation. Febs J 2019;286:2505-21. https://doi.org/10.1111/febs.14841
Pace NP, Bardon MP, Borg I. A respiratory/Hirschsprung phenotype in a three‐generation family associated with a novel pathogenic PHOX2B splice donor mutation. Mol Genet Genomic Med 2020;8:1-7. https://doi.org/10.1002/mgg3.1528
Ye G, Han D, Jiang Y, Wang Z, Zhou Y, Lin X, et al. A Novel c.676_677insG PHOX2B Mutation in Congenital Central Hypoventilation Syndrome. J Clin Sleep Med 2019;15:509-13. https://doi.org/10.5664/jcsm.7688
Kasi AS, Kun SS, Keens TG, Perez IA. Adult With PHOX2B Mutation and Late-Onset Congenital Central Hypoventilation Syndrome. J Clin Sleep Med 2018;14:2079-81. https://doi.org/10.5664/jcsm.7542
Sasaki A, Kishikawa Y, Imaji R, Fukushima Y, Nakamura Y, Nishimura Y, et al. Novel PHOX2B mutations in congenital central hypoventilation syndrome. Ped Inter 2019;61:393-6. https://doi.org/10.1111/ped.13812
Silva CT, Jasiulionis MG. Relação entre estresse oxidativo, alterações epigenéticas e câncer. Cienc Cult 2014;66:38-42. http://dx.doi.org/10.21800/S0009-67252014000100015
Degl’innocenti D, Becatti M, Peruzzi M, Fiorillo C, Ramazzotti M, Nassi N, et al. Systemic oxidative stress in congenital central hypoventilation syndrome. Eur Respir J 2018;52:1801497. https://doi.org/10.1183/13993003.01497-2018
Falquetto B, Thieme K, Malta MB, Rocha KC, Tuppy M, Potje SR, et al. Oxidative stress in the medullary respiratory neurons contributes to respiratory dysfunction in the 6‐OHDA model of Parkinson's disease. J Physiol 2020;598:5271-93. https://doi.org/10.1113/JP279791
Kasi AS, Li H, Harford KL, Lam HV, Mao C, Landry AM, et al. Congenital Central Hypoventilation Syndrome: optimizing care with a multidisciplinary approach. J Multidiscip Healthc 2022;15:455-69. https://doi.org/10.2147/JMDH.S284782
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